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克唑替尼一线治疗ROS1重排非小细胞肺癌的疗效:一项多中心回顾性研究

来源:默家肺腑之言 2022-12-27 16:25:47

众所周知,非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最为常见的病理学类型,约占80%-85%。对于NSCLC的治疗手段,目前已从传统的放化疗,发展到分子靶向治疗免疫治疗及联合治疗等。在靶向治疗中,EGFR突变、ALK重排、ROS1重排等基因的治疗方式均已比较成熟。其中,约有1%-2%的NSCLC患者携带ROS1基因重排。kop帝国网站管理系统

在NSCLC中,ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合,并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路,进而引起肿瘤的发生。ROS1融合基因的检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学法(IHC)、聚合酶链式反应(RT-PCR)及第二代测序技术(NGS)等。kop帝国网站管理系统

克唑替尼助力ROS1重排NSCLC慢病化管理进程kop帝国网站管理系统

美国FDA于2011年批准了克唑替尼用于ALK重排NSCLC,随后将其适应证扩展到了ROS1重排以及MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中。目前已经有多项探索克唑替尼用于ROS1融合或MET通路异常NSCLC的临床研究发表或者仍在进行中。kop帝国网站管理系统

2020年9月《Lung Cancer》杂志上发表的一项多中心回顾性研究结果证实1,对于晚期ROS1重排NSCLC的中国患者,使用克唑替尼作为一线治疗可使患者明显获益。kop帝国网站管理系统

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该研究回顾性分析了56例晚期ROS1重排NSCLC患者的临床资料,这些患者来自中国的5家医院,并接受了克唑替尼作为一线治疗。作者对这些数据中的临床特点、克唑替尼用于治疗的结果及影响预后的因素进行了评价,同时在克唑替尼耐受的患者队列中分析了克唑替尼的耐药机制。kop帝国网站管理系统

一、患者的临床特征kop帝国网站管理系统

在56例ROS1重排患者中,有53例通过RT-PCR被确诊为ROS1重排,2例通过NGS确诊,1例通过FISH确诊。确诊时患者的中位年龄为53岁(24-82岁),多数患者(78.6%)年龄小于65岁。51例为腺癌患者(91.1%),5例为腺鳞癌患者。55.4%是女性,66.1%为不吸烟患者。根据第七版肺癌TNM分期标准,73.2%(41/56)为IV期患者,17.9%(10/56)为IIIB期,8.9%(5/56)因术后远处转移而疾病复发。46(82.1%)例患者发生了转移,其中包括11例(19.6%)颅内转移和18例(32.1%)骨转移。在基线颅内转移的患者中,6例接受了克唑替尼以及立体定向放射外科治疗或全脑放射治疗。8例患者(14.3%)发生了静脉血栓栓塞症(VTE),包括3例深静脉血栓形成(DVT),3 例肺动脉血栓栓塞(PE),2例同时发生DVT和PE。kop帝国网站管理系统

二、克唑替尼一线治疗ROS1重排NSCLC患者的疗效kop帝国网站管理系统

在接受克唑替尼一线治疗的患者中,51例可评估最佳反应,根据RECIST1.1标准,完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)分别为1例、32例、15例和3例患者。客观缓解率ORR)为64.7%,疾病控制率(DCR)为94.1%。数据截止时,中位随访时间为29.0个月(95%CI,22.4-33.6)。31例患者疾病进展,其中16例死亡。中位无进展生存期(mPFS)为23.0个月,中位总生存期(mOS)为60.0个月。kop帝国网站管理系统

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三、克唑替尼治疗后ROS1重排NSCLC患者的疾病进展模式kop帝国网站管理系统

在31例疾病进展的患者中,9例(29.0%)发生颅内进展,22例(71.0%)患者出现全身进展。在基线有或没有颅内转移的患者中,疾病进展率相似,63.6% vs 53.3%,P=0.259。18例患者在病情进展后继续进行克唑替尼治疗,其中8例接受克唑替尼单药治疗,10例接受克唑替尼+局部放射治疗。11例患者改变了全身治疗方案,其中6例接受了其他ALK抑制剂,如ceritinib(3例),loratinib(2例),同时采用两种药物(1例),4例接受化疗,1例同时接受了化疗和ceritinib。

四、克唑替尼治疗的mPFS/mOS的单因素和多因素预后分析kop帝国网站管理系统

研究发现,女性患者的mPFS相比男性明显更短(分别为12.0个月和24.0个月;p=0.015),并且与基线转移器官受累的个数有关(p=0.002;图C)。此外,基线转移器官受累>2的患者,mPFS显著短于基线转移器官受累≤2的患者(4.0个月vs 24.0个月;p <0.001)。基线转移器官的数量是与mOS相关的唯一因素(p=0.004;图D)。与基线转移器官≤2的患者相比,≥2个基线转移器官的患者的mOS明显缩短(6.0个月vs 60.0个月;p <0.001)。kop帝国网站管理系统

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此外,继续克唑替尼治疗或因克唑替尼耐药而改用其他全身治疗的患者中,mOS相似(47.0个月 vs 26.0个月,P=0.695)。在PFS的多变量分析中,基线转移器官>2是PFS的唯一独立预后因素(p=0.008)。kop帝国网站管理系统

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五、克唑替尼耐药的ROS1重排NSCLC患者的突变谱kop帝国网站管理系统

为了阐明克唑替尼耐药的ROS1重排NSCLC患者的突变情况,对接受一线克唑替尼治疗耐药的8例患者的外周血或组织样品进行靶向测序。其中,75%检测到ROS1重排,并且ROS1融合伴侣不同,包括2例CD74-ROS1融合,2例SDC4-ROS1融合,1例GOPC-ROS1融合和1例LRIG3-ROS1融合。研究发现,8例患者中,4例检测到G2032R突变。kop帝国网站管理系统

因此,对于晚期ROS1重排NSCLC的中国患者使用克唑替尼作为一线治疗具有明显的临床获益。而针对克唑替尼产生的耐药性则与ROS1激酶结构域中出现的G2032R突变有关。kop帝国网站管理系统

ROS1融合克唑替尼耐药,后续治疗如何选择?kop帝国网站管理系统

由于突变亚型不同,其对药物的敏感性亦不相同,可以根据具体的点突变选择靶向药物,例如G2032R突变可选的靶向药物包括cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼、Ropotrectinib等2kop帝国网站管理系统

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参考文献:kop帝国网站管理系统

1. Zheng J, et al. Effectiveness and prognostic factors of first-line crizotinib treatment in patients with ROS1-rearranged non-small cell lung cancer: A multicenter RETrospective study. Lung Cancer. 2020 Sep;147:130-136.kop帝国网站管理系统

2. Roys A, et al. Resistance mechanisms and potent-targeted therapies of ROS1-positive lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2019 Oct;84(4):679-688.kop帝国网站管理系统